重磅ADC疗法「德曲妥珠单抗」在中国获批，治疗乳腺癌！

近日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的注射用德曲妥珠单抗已正式在中国获批上市。

公开资料显示，优赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠单抗）是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），已在海外获批多种适应症。本次为该药首次在中国获批，针对的适应症为：单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

截图来源：NMPA官网

乳腺癌是最常见的癌症形式之一，大约五分之一的乳腺癌病例被认为是HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等多种类型的肿瘤表面，HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，常与乳腺癌的侵袭性疾病和不良预后有关。初始治疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者往往会出现疾病进展，需要更多的治疗方案来进一步延缓疾病进展，延长患者生存期。

抗体偶联药物由于能够对癌细胞进行精准打击，被称为“魔法子弹”，这种新型疗法的出现为包括乳腺癌在内的许多癌症患者带来了新的治疗选择。德曲妥珠单抗正是一款ADC产品，最初由第一三共开发。2019年3月，阿斯利康与第一三共达成一项高达69亿美元的合作，在全球范围内共同开发和商业推广德曲妥珠单抗。

公开资料显示，德曲妥珠单抗由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。该药的作用机理为：首先通过药物中的抗体部分靶向并附着于癌细胞上的HER2；然后德曲妥珠单抗会进入癌细胞，释放化疗药物，ADC中的化疗部分可以杀死癌细胞以及附近的其它细胞。

▲Enhertu作用原理示意图（图片来源：参考资料[2]）

2022年4月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）将德曲妥珠单抗纳入突破性治疗品种。2022年4月24日，CDE又将该药的上市申请纳入优先审评，拟单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，这也是该药本次获批的适应症。

德曲妥珠单抗本次获批是基于3期临床试验DESTINY-Breast03的积极结果。这是一项随机、开放、注册全球3期临床试验，旨在头对头评估德曲妥珠单抗相较于恩美曲妥珠单抗（靶向HER2的ADC）治疗HER2阳性、既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。DESTINY-Breast03试验数据显示，在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中，与恩美曲妥珠单抗相比，德曲妥珠单抗将患者的疾病进展或死亡风险降低了72%（HR：0.28；95% CI：0.22-0.37；p

在2022年12月举行的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，研究人员公布了DESTINY-Breast03试验的最新数据，该数据也已同期发表在《柳叶刀》杂志上。最新研究数据显示，德曲妥珠单抗在患者的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）方面均表现出具有临床意义的改善。具体：

• 　　在DESTINY-Breast03试验的关键次要终点OS分析中，与恩美曲妥珠单抗组相比，德曲妥珠单抗将患者的死亡风险降低了36%；
• 　　德曲妥珠单抗组的两年生存率为77.4%，而恩美曲妥珠单抗组则为69.9%；

• 　　德曲妥珠单抗组患者的中位PFS为28.8个月，比恩美曲妥珠单抗组（6.8个月）延长了22个月；

• 　　德曲妥珠单抗组确认的客观反应率（ORR）为78.5%（其中21.1%的患者达到完全缓解），而恩美曲妥珠单抗组的ORR为35.0%（其中9.5%的患者达到完全缓解）；

• 　　德曲妥珠单抗组的中位持续缓解时间（DoR）为36.6个月，也高于恩美曲妥珠单抗组的23.8个月；

• 　　安全性方面，在DESTINY-Breast03试验中观察到的德曲妥珠单抗的安全性与之前的临床试验一致，没有发现新的安全性信号。

德曲妥珠单抗针对HER2阳性乳腺癌的疗效也在另一项名为DESTINY-Breast02的3期临床研究中得到了证实。DESTINY-Breast02是一项随机、开放的全球3期临床试验，旨在曾接受过恩美曲妥珠单抗治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中评估德曲妥珠单抗与医生选择的治疗方法（曲妥珠单抗/卡培他滨或拉帕替尼/卡培他滨）的疗效和安全性。

DESTINY-Breast02试验的主要结果显示，与对照组相比，德曲妥珠单抗将患者的疾病进展或死亡风险降低了64%。根据BICR评估，德曲妥珠单抗治疗组患者的中位PFS为17.8个月，而医生选择治疗组患者的PFS为6.9个月。与医生选择的治疗组相比，德曲妥珠单抗组患者的死亡风险也降低了34%，患者的中位OS为39.2个月（vs 26.5个月）。此外，德曲妥珠单抗也表现出了良好的安全性。

阿斯利康曾在2022年11月发布的新闻稿中表示，DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast02这两项针对转移性HER2阳性乳腺癌的3期临床研究都表明，与以前的治疗标准相比，患者在接受德曲妥珠单抗治疗时无进展生存时间更多，总生存期更长。

除了HER2阳性乳腺癌，德曲妥珠单抗还有治疗更多适应症的潜力。在美国，该药还被FDA批准用于治疗HER2低表达乳腺癌、HER2阳性胃癌和胃食管结合部腺癌患者、携带HER2突变的非小细胞肺癌患者等适应症。2022年8月，CDE也受理了德曲妥珠单抗在中国的第二个适应症上市申请，拟用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成人患者。

值得一提的是，乳腺癌是阿斯利康的重要研究领域之一，德曲妥珠单抗之外，该公司的产品管线中还有一系列已获批或有望获批的乳腺癌药物，它们可通过多种机制应对乳腺癌肿瘤微环境的生物多样性。例如：

• 　　在HR阳性乳腺癌领域，阿斯利康将继续依托基石药物氟维司群和戈舍瑞林以改善患者的预后，并旨在通过雌激素受体降解药物（ngSERD）camizestrant和AKT激酶抑制剂capivasertib重塑HR阳性乳腺癌治疗；阿斯利康与第一三共合作正在探索和评估TROP2靶向抗体偶联药物（ADC）datopotamab deruxtecan的疗效；

• 　　PARP抑制剂方面，阿斯利康和默沙东（MSD）联合开发的奥拉帕利已在携带BRCA胚系突变的HER2阴性早期和转移性乳腺癌患者中开展临床研究研究并获得阳性的研究结果，双方也将持续探索奥拉帕利在BRCA胚系突变的早期和转移性乳腺癌患者中的治疗可及性；此外，阿斯利康的第二代PARP抑制剂AZD5305也已经进入临床研究；

• 　　针对三阴性乳腺癌患者，阿斯利康正在评估AKT激酶抑制剂capivasertib与化疗联用、TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan单药或与PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联用的治疗效果；此外，该公司也在评估度伐利尤单抗与奥拉帕利、德曲妥珠单抗等与其它肿瘤药物联合用药的疗效和安全性。

希望这些乳腺癌领域的在研药物后续研究顺利进行，早日为更多患者带来新的治疗选择。

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